阿比特龙 阿比特龙临床药理学

1作用机制

乙酸阿比林在体内转化为阿比林，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17 α-羟化酶/C17，20-裂解酶。这种酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。

CYP17催化两个顺序反应:1)孕烯醇酮和孕酮通过17α-羟化酶活性转化为它们的17α-羟基衍生物，和2)脱氢表雄酮和雄烯二酮通过C17，20裂解酶活性分别随后形成。DHEA和雄烯二酮是雄激素和睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素的产生。

雄激素敏感型前列腺癌在治疗中降低雄激素水平。雄激素剥夺疗法，如促性腺激素释放激素激动剂或睾丸切除术，可减少睾丸中雄激素的产生，但不影响肾上腺或肿瘤中雄激素的产生。

在一项安慰剂对照的3期临床试验中，ZYTIGA降低了血清睾酮和其他雄激素。不需要监测ZYTIGA对血清睾酮水平的影响。

血清前列腺特异性抗原水平的变化可以观察到，但尚未证实与个体患者的临床益处有关。

2药代动力学

研究了醋酸阿比特龙和醋酸阿比特龙在健康受试者和转移性去势难治性前列腺癌患者中的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙转化为阿比特龙。在临床研究中，在>99%的分析样品中，乙酸阿比特龙的血浆浓度低于可检测水平。

吸收

转移性CRPC患者口服醋酸阿比特龙后，达到阿比特龙最高血浆浓度的中位时间为2小时。在稳定状态下，观察到阿比特龙积累，其比单剂量1000mg的醋酸阿比特龙高2倍。

在转移性CRPC患者中，每日剂量为1000毫克时，Cmax的稳态值为226 178纳克/毫升，AUC为1173690 ng.hr/ml。在250毫克至1，000毫克的剂量范围内，没有观察到剂量比例的显著偏差。

当给予醋酸阿比特龙食物时，阿比特龙全身暴露增加。阿比特龙的Cmax和AUC0-∞分别较高和接近7倍和5倍，醋酸阿比特龙与低脂餐同时服用和高脂餐同时服用时，Cmax和AUC0-∞分别较高和接近17倍和10倍。当膳食含量和组成正常变化时，ZYTIGA和膳食给药可能会导致暴露增加和高度变异。因此，在服用ZYTIGA前至少2小时和服用后至少1小时不应食用食物。药片应该用水完全吞下。

分布和蛋白质结合

阿比林与人血浆蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合。表观稳态分布体积为19，669±13，358升..体外研究表明，醋酸阿比特龙和醋酸阿比特龙不是P-糖蛋白的底物，而醋酸阿比特龙在临床相关浓度下是P-gp的抑制剂。其他转运蛋白尚未研究。

新陈代谢

口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙水解为阿比特龙。转化可能是由酯酶活性而不是CYP介导的。阿比特龙在人血浆中的两种主要循环代谢产物是硫酸阿比特龙和硫酸氮氧阿比特龙，各占暴露量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1是参与硫酸阿比特龙氮氧化物形成的酶，而SULT2A1参与硫酸阿比特龙的形成。

排泄

在转移性CRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期为12±5小时。口服14C-醋酸阿比特龙后，近88%的放射性剂量在粪便中回收，5%在尿液中回收。粪便中主要成分为未改变的醋酸阿比特龙和阿比特龙。

肝损伤患者

在基线时轻度或中度肝损伤的受试者和8名功能正常的健康对照受试者中检测了阿比特龙的药代动力学。在轻度和中度基线肝损害的患者中，空腹部状况，在单次口服1000mg剂量后，阿比特龙全身暴露量分别增加了近1.1倍和3.6倍。轻度肝损伤受试者的阿比特龙平均半衰期延长至近18小时，中度肝损伤受试者延长至近19小时。在基线时，还没有对严重肝损害患者进行ZYTIGA研究。

肾损害患者

在稳定血液透析方案中的终末期肾病患者和肾功能正常的对照受试者中检测阿比特龙的药代动力学。在ESRD队列试验中，透析后1小时给予1，000 mg ZYTIGA单剂量空，并在给药后96小时收集样本进行药代动力学分析。与肾功能正常的患者相比，单次口服1000mg剂量不会增加终末期肾病透析患者对阿比特龙的全身暴露。

药物相互作用

体外人肝微粒体显示，阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂，是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在体内药物相互作用试验中，右美沙芬的Cmax和AUC分别增加了2.8倍和2.9倍。当每天给予右美沙芬30毫克和醋酸阿比特龙1000毫克时。右美沙芬的活性代谢产物右美沙芬的AUC增加了近1.3倍。

在一项临床研究中，证实了每天1，000毫克醋酸阿比特龙对茶碱的影响，茶碱是CYP1A2的底物，单剂量为100毫克，并且没有观察到茶碱全身暴露的增加。

阿比林是体外CYP3A4的底物。强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响尚未在体内进行评估。应避免或谨慎使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂。

3个QT延伸

在一项多中心、开放、单组试验中，33名转移性CRPC患者在饭前或饭后至少1小时或2小时接受了每日1次1000毫克的口服ZYTIGA剂量和每日2次5毫克泼尼松的联合治疗。从基线到第2个疗程的第2天，QTc间期没有显著变化。然而，由于研究设计的限制，不能排除醋酸阿比特龙引起的QTc间期的小幅增加。