胰岛素抵抗的诊断标准 胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征

一、临床流行病学研究

1.IR/:二型糖尿病胰岛素抵抗综合征的流行病学很广泛。IR早已确定。然而，缺乏关于二型糖尿病有多少人患有胰岛素抵抗的准确数据。Haffner等最近用改良FSIGT微模型法测量了479例二型糖尿病病患者，将胰岛素敏感性指数≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1定义为胰岛素敏感性。结果，37例二型糖尿病患者胰岛素敏感，442例二型糖尿病患者胰岛素抵抗。

大规模人群中IR患病率的调查数据极其有限。据彭博估计，7000-8000万美国人有国税局，占美国人口的1/3。这是一个惊人的数字！

最近也对室内滞留喷雾杀虫剂的流行进行了研究。一项针对888例患者的多国小组研究显示，IRS中糖耐量异常+血脂异常+高尿酸血症+高血压的合并患病率高达81%。在中国，韦嘉报告了从上海随机抽样的771名男性和1189名女性的胰岛素抵抗患病率，年龄在40-49岁之间。高血糖、高血压和血脂异常是总代谢综合征。结果:标化患病率为超重33.3%，肥胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹部血糖异常升高/IGT12.1%，高血压44%，血脂异常67.5%，总代谢综合征12.4%。在正常体重指数18.5 ~ 25]中，超重组和肥胖组的总代谢综合征患病率分别为8.0%、21.6%和29.6%。正常组根据身体质量指数值23 kg/m2进一步分为两组。发现身体质量指数>23岁人群总代谢综合征的相对风险是身体质量指数

23的中国人进行干预。

2.IR/IRS:危险因素临床流行病学研究与以往研究相比，近期一些研究具有以下显著特点:前瞻性、多中心、大样本、长期纵向队列+横断面分层研究。例如，关于胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的研究持续了4年，纳入了1625名受试者。雷文正在进行的“胰岛素抵抗预测心血管疾病”研究和明尼苏达州的一项社区研究也持续了5年。最长和最大的研究应该是英国前瞻性糖尿病研究中的第一个。以往的研究多为小样本、短时间、实验室或临床横断面研究。另一个重要特点是将心血管事件和冠心病死亡病例作为直接的临床“硬终点”，而心电图改变和生化参数仅作为亚临床替代终点。这些以循证医学原则为指导的随机对照试验，比以往的试验具有更高的论证强度和可信度。

根据IR轻、中、重对人群进行分层，分析不同层次人群心血管事件的差异。Reaven发现，在IR最严重的一组健康非糖尿病人群中，心血管事件的发生率最高，占18%；中度组为8%，而最轻IR组为零。再次证明，胰岛素抵抗是冠心病的有力预测因子。在IRAS试验中，费斯塔等发现非糖尿病、糖尿病和非裔美国人、西班牙裔美国人和欧洲裔美国人的IGT人中，血清胰岛素原与低密度脂蛋白的颗粒大小呈负相关，且小而致密的LDL对动脉粥样硬化的作用更强，这种LDL亚类的增加是IR的重要特征。其他研究发现，IR在不同年龄、不同种族的人群中普遍存在，但存在差异，这表明IRS具有明显的异质性，至少部分解释了部分测试结果之间的差异。

二、红外光谱的分子机理

胰岛素受体、胰岛素受体底物系列及其下游PI-3激酶系统在胰岛素信号转导级联/网络中的障碍是近年来的主要研究方向。在这方面，乔斯林糖尿病中心的卡恩和怀特研究小组取得了最好的结果。自1991年以来，他们和其他学者发现了6个IRSs成员，目前正在研究它们的生理和病理意义。其中，对IRS-1和IRS-2的研究较多。对转基因小鼠的研究表明，PI-3K活性降低，IRS-2表达和磷酸化代偿性增加，伴有肌和脂肪细胞的IGT、IR，以及胰岛素样生长因子-I抵抗引起的生长停滞，IRS-2转基因小鼠表现为中重度IR，伴有早期β细胞衰竭和糖尿病。IRS-3/IRS-4转基因小鼠无异常变化。IRc转基因小鼠:宫内发育正常，但出生后不久出现酮症酸中毒。肝脏特异性IRc转基因小鼠可引起严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、IGT病和对外源性胰岛素的抵抗。

由上可见，IRS-1-/-和IRS-2-/-小鼠均表现出糖脂代谢异常，且均有IR，但作用程度不同，表现出明显的组织选择性和异质性。一般来说，IRS-1主要作用于骨骼肌，而IRS-2广泛作用于肝脏、肌肉和脂质细胞，即IRS-1-/-引起的IR主要是外周阻力，而IRS-2-/-不仅引起外周阻力，还减弱了对肝糖生成的抑制。因此，后者引起的IR更为严重。由于IRS-2转基因小鼠的糖尿病有外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏两种机制，ADA提出IRS-2信号通道是糖尿病β细胞分泌功能缺陷和胰岛素作用缺陷的共同交叉点。

最近发现IRS-1能促进棕色脂肪细胞和成纤维细胞的分化、增殖和脂肪合成。其机制是通过激活IRS-1/PI-3Akt信号通路和激活ras-丝裂原活化蛋白激酶通路来实现的。IRS-2/PI-3K通路的激活没有这种作用。

在许多其他相关领域已经做了大量的研究。例如，已经发现TNF-α抑制肌肉和脂肪细胞中IRc和IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，并抑制肌肉葡萄糖转运蛋白4蛋白的表达，从而导致IR。最近也发现TNF-α激活IKB位点收集的激酶β产生IR，抑制IKKβ的可逆IR，这是开发IR治疗药物的又一新靶点。葡萄糖转运蛋白4转基因小鼠表现出明显的空腹腔高血糖、IGT和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗比胰岛素抵抗转基因小鼠更严重。磷、碳和氢的核磁共振谱显示，己糖激酶ⅱ活性降低引起的葡萄糖磷酸化障碍、糖原合成减少和线粒体氧化磷酸化障碍都是二型糖尿病病后重要的耐药位点。又如游离脂肪酸的增加通过激活蛋白激酶Cθ途径导致肝脏对胰岛素的摄取、结合和降解减少，瘦素/过氧化物酶体增殖物激活受体和β3肾上腺素能受体与IR的关系也是近年来的研究热点。

三、胰岛素抵抗/胰岛素抵抗的临床意义

IR是许多疾病特别是糖尿病和心血管疾病的共同危险因素，也是许多代谢性疾病滋生的共同土壤。因此，揭示IR/IRS的本质将导致对心血管疾病和其他代谢相关疾病发病机制的新认识和防治策略的创新。防治IR及其衍生的糖脂代谢紊乱这种常见的危险因素，可以预防和治疗多种疾病而不是一种，有利于利用社区防治网络，可以节约卫生资源，获得更大的效益。IR可先于糖尿病和心血管疾病存在多年，如肥胖、IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常等。因此，IGT期间的干预可以预防或延缓糖尿病和心血管疾病的发生和发展，降低其发病率和死亡率。最近的HOPE实验结果证实了这一点。为了预防和控制干预，有必要筛查胰岛素抵抗/胰岛素抵抗的高危人群。这首先涉及IR/IRS的临床诊断。尽管IRS的存在已得到国际认可，并被纳入WHO糖尿病诊断和分类新标准，但目前尚无一致的临床诊断标准。根据阿尔贝提等人和国内专家的意见，从临床和社区防治的实际需要出发，我们认为那些遇到肥胖、二型糖尿病、高血糖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症、吸烟、动脉粥样硬化、心脑血管疾病等。，可通过红外线进行治疗。在有条件的医院，空应测量腹部和餐后血糖和胰岛素，或进行口服葡萄糖耐量试验。这虽然不够严谨，但还是有现实意义和可操作性的。

红外的预防和治疗方法是全面的。首先是改变生活方式:戒烟、限制热量摄入、科学合理的饮食结构、运动疗法减肥以及以此为基础的预防措施。药物治疗的目标应该是改善血糖控制，甚至IFG/IGT也应该干预，尤其是餐后高血糖应该正常化；改善引起动脉粥样硬化的脂质相；将血压降至130/85毫微克以下；对于抗血小板治疗，可以使用小剂量的肠溶阿司匹林；减少微量白蛋白尿等。有许多药物可供选择。选择原则以循证医学和经循证药物临床评价确认的药物为基础。例如二甲双胍、贝坦平、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林、新噻唑烷二酮衍生物如罗格列酮、吡格列酮等。

四.观点

我国在红外/红外光谱研究方面取得了可喜的进展，但仍有许多问题有待解决。以下问题值得进一步探讨:探索IRS的统一诊断标准，以保证研究结果的可比性。因为IRS的成分很多，至少诊断IRS需要多少成分，哪种组合最科学合理。这些因素的排名应该基于心血管疾病的风险。因此，有必要研究不同IRS因素引起心血管疾病的风险。胰岛素抵抗/胰岛素抵抗的核心是糖尿病和心血管疾病的风险。因此，在临床或社区初级卫生保健中加强高危人群的筛查，积极有效地对其进行干预，是降低糖尿病和心血管疾病发病率和死亡率的关键。在这方面，大庆已经率先做得很好。在有条件的社区，一些以心血管事件为临床终点的研究工作也可以根据循证医学/随机对照试验设计进行。IR/IRS筛查/干预的社会健康经济学分析。一些IR/IRS机制也可以在条件医学中心进行研究，包括IR和IRSs之间的关系及其在胰岛素信号转导网络中的下游环节，以及特异性胰岛素、胰岛素原和分裂胰岛素水平与IR之间的关系。改善胰岛素抵抗的药物，包括中药的发展。