泰爱 泰爱获批，为你解读“狼”的幕后黑手

泰爱获批为您解读《狼》幕后黑手

Xi大浦本和太爱已获国家美国食品药品监督管理局批准。作为全球唯一获批治疗SLE的双靶点生物制剂，泰爱标志着SLE生物制剂治疗新时代的到来。那么网友们肯定对SLE是如何产生的有疑问。

许多患者对系统性红斑狼疮的治疗很熟悉。但是你知道SLE是如何发展的吗？健康的身体怎么会被“狼”盯上？其实，SLE与人体B淋巴细胞免疫功能异常有很大关系。今天，边肖就和大家聊聊B淋巴细胞是如何“作恶”的。

b淋巴细胞，它们是如何“变成恶魔”的？

众所周知，我们有一个庞大而复杂的免疫系统来应对各种威胁，比如外来病原体如病毒、细菌和真菌的入侵，以及身体的异常等等。免疫器官、免疫细胞和各种细胞因子共同构建我们的免疫系统。

今天我们要讲的是与SLE密切相关的B细胞。它的全名是B淋巴细胞，因为它来自骨髓，来自英文首字母。

在免疫系统中，B细胞起着“C位”的作用，其主要作用是在受到外来病原体的刺激后，产生大量针对病原体的抗体。因此，异常B细胞的发生必然会对免疫系统产生严重的影响。

SLE就是一个例子。近年来医学研究发现，SLE的发病机制与某些未知原因刺激B细胞产生的大量异常自身抗体有关。

这种异常的自身抗体对人体起不到保护作用。相反，它会攻击一些正常细胞作为“异物”。正如SLE患者所说，“自己人不认自己人”，导致SLE患者出现各种不良症状和器官损害。

因此，早些时候，科学家提出可以使用生物制剂来治疗SLE，这些异常的B淋巴细胞可以通过“点对点”的靶向方式消除。

然而，与银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病相比，近十年来生物制剂治疗SLE的进展并不顺利。比如直接靶向B细胞的单克隆抗体临床疗效相对较差。

既然不能直接消灭异常的B细胞，那我们就换个思路——能不能抑制异常B细胞的成熟和增殖？

管理“异常b细胞的生命”，

就是管理好系统性红斑狼疮

和人体内的其他细胞一样，B细胞一生都要经历不成熟、成熟、分化和增殖的过程，尤其是在免疫系统得到磨砺之后，才能成为“免疫大军”中的重要一员。

这是一个艰难的成长过程:

一是B细胞在骨髓中经历了不成熟和成熟阶段；

然后成熟的B细胞进入免疫系统，需要分化为受到外界病原体刺激的浆细胞，浆细胞会进一步分泌针对病原体的抗体。

同时，B细胞也必须更加努力增殖，比如从一个变成两个，从两个变成四个，从四个变成八个...B细胞数量增多，分化的浆细胞产生的抗体也增多，最终帮助人体打赢了“免疫防御战”。

其中，B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体尤为重要。前者主要促进未成熟B细胞转化为成熟B细胞，延长成熟B细胞在体内的寿命。而后者主要促进成熟B细胞的增殖，增加成熟B细胞的数量。

也就是说，B细胞经历两个主要阶段，分别受BLyS和APRIL调控，共同管理B细胞的整个生命周期。正常情况下，当B细胞“变黑”出现异常时，BLyS和APRIL也会成为“帮凶”。

结果表明，系统性红斑狼疮患者血清BLyS和APRIL因子水平与疾病的严重程度有关。

因此，科学家们想知道这两个因素是否可以同时调节来控制疾病。

理论上，抑制BLyS可阻止未成熟异常B细胞分化为成熟异常B细胞，成熟异常B细胞数量减少，导致SLE自身抗体减少，症状得以缓解；抑制APRIL可以控制已有的成熟异常B细胞，减少自身抗体的分泌，延缓SLE疾病的发展。

简单来说，一个是间接抑制，一个是直接抑制，两者同时起作用，可以更有效地控制SLE。这一假设为“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的未来研发提供了理论依据。

“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的研发，

新人为老人说唱

然而，在SLE治疗领域，“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的研究一开始就非常困难。

早期以BLyS和APRIL为靶点的生物制剂为Acexip atacicept，但在II期临床试验中失败，未能达到评价疗效的主要终点，即SLE反应指数未达标，副作用也很严重。另一项预防系统性红斑狼疮复发的实验表明，高剂量的安赛蜜也可能增加治疗风险。

俗话说，困难有时会发生。SLE一直被认为是最难攻克的疾病之一，而在SLE的治疗中，生物制剂遇到的困难不止这一个。

虽然安赛蜜的疗效和安全性不达标，但并不意味着同时靶向BLyS和APRIL的方向是错误的。药物研发需要长江后浪推前浪。荣昌生物研发的telitacatept Taiai是一种很有前途的双靶标生物制剂，已获得SFDA的批准。

研究表明，四氧磷是一种利用生物信息技术融合抑制BLyS和APRIL的蛋白质，因此是一种“抗体融合蛋白”药物。值得注意的是，“融合”一词表明这类药物可以组装，蛋白质可以修饰，可以提高药物的疗效和安全性。

早期临床试验表明，四氧磷与BLyS和APRIL的结合能力大大增强，不仅疗效显著，而且提高了治疗的安全性。

“前浪”的任务没有完成，但“后浪”泰爱做到了。北京协和医院风湿免疫科吴迪博士在2019年美国风湿病学学会年会上就泰爱二期临床试验结果做了口头报告，作为年会突破性成果之一发表。

说起去年在ACR年会上公布的二期临床试验，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，涉及249组SLE患者，目的是评估泰爱治疗SLE的疗效和安全性，每周分别接受80 mg、160 mg和240 mg泰爱，或使用安慰剂。

结果显示，160/240 mg组SRI4的有效率分别为68.3%和75.8%，明显高于安慰剂组。安全性方面，呼吸道感染、注射部位反应等不良事件发生率与安慰剂组几乎相同，患者耐受反应良好。

基于这一振奋人心的结果，泰爱之前向美国食品药品监督管理局州申请上市，现在已经获批。与此同时，美国美国食品药品监督管理局也批准了泰爱快手的资格。据报道，泰爱的III期临床试验已在中国迅速启动，预计今年将在美国同步启动，在更大范围的样本群体中检验其有效性和安全性。

综上所述，作为“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂，泰爱阻止异常B细胞继续分泌自身抗体，阻止未成熟B细胞转化为成熟细胞。对于成熟和不成熟的异常B细胞，就像现在和将来照顾SLE患者一样。现在这款创新药已经获批上市，将为SLE患者带来更多福音和选择！