肺结核的治疗 肺结核疾病的治疗

化疗的理论基础

结核病灶内菌群不均匀。大多数新治疗的结核杆菌对一线抗结核药物敏感，但也有少数天然耐药菌，对利福平耐药的概率为10-8，对异烟肼、链霉素、乙胺丁醇耐药的概率为10-6。如果使用单一的抗结核药物，会杀死敏感菌，耐药菌大量生长，成为主要菌群，导致临床出现耐药病例。联合用药可交叉杀灭细菌，有效预防耐药。此外，病灶内结核的代谢状态也会影响化疗的结果。目前一般认为结核病灶内有四种菌群，其中A组为持续生长繁殖菌，B组为间歇性繁殖菌，C组为酸性环境下的半休眠菌，D组为完全休眠菌。一线抗结核药物并非对所有代谢状态的细菌都有效。比如链霉素对C群细菌完全无效，只有吡嗪酰胺对该群细菌的作用最强。B、C组结核可在体内长期存留，应使用化疗药物进行足够的治疗，以杀死它们。因此，如果使用的化疗药物不当或疗程不够，B、C结核菌就不能完全消除，容易引起复发。

化疗的基本原则

化疗是肺结核的主要治疗方法，其原则是:早期、规律、全程、适度、联合。

早期:肺结核早期，肺部病灶血供良好，有利于药物的渗透和分布。同时巨噬细胞活跃，可以吞噬大量的结核杆菌，有利于促进组织修复，有效杀灭结核杆菌。因此，我们应该尽早发现和治疗结核病。

规律性:根据化疗方案，规律给药可以保持相对稳定的血药浓度，从而达到持续的杀菌效果。相反，血药浓度不稳定，低浓度时达不到最低抑菌浓度，反而会诱发细菌的耐药性。

全过程:服用抗结核药物后，肺结核患者的症状会在短时间内得到明显改善，2个月左右多数敏感菌会被消灭，但部分非敏感菌和胞内结核杆菌仍会存活。只有坚持用药，才能最终杀死这些细菌，减少复发。

适量:抗结核药物过度使用会增加药物不良反应，抗结核药物使用不足会诱发耐药性。因此，化疗时必须根据患者的年龄和体重给予适当的药物剂量。

联合:将不同机制的抗结核药物联合使用，可以利用多种药物的交叉杀菌作用，既能提高杀菌效果，又能防止耐药。

抗结核药物

一线抗结核药物

1.异烟肼:INH是最强的抗结核药物之一，也是治疗结核病的基本药物。其作用机制可能是抑制敏感细菌中分枝菌酸的合成，并通过过氧化物酶的激活破坏细胞壁。抑制细菌叶酸合成。该药可杀灭细胞内外生长代谢旺盛、几乎静止不动的结核杆菌，是一种全效杀菌剂。

⒉利福平:RFP是一种半合成的广谱杀菌剂，与依赖DNA的RNA聚合酶的β亚基牢固结合，抑制细菌RNA的合成，阻止酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。和异烟肼一样，这款产品也是一款全效杀菌剂，可以杀死在细胞内外生长代谢旺盛，几乎静止不动的结核杆菌。

⒊链霉素:SM属于氨基糖苷类抗生素，其抗菌机制是抑制细菌蛋白的合成，对结核分枝杆菌有很强的抗菌作用。SM主要通过干扰氨酰-trna和核糖体30S亚基的结合来抑制70S复合物的形成，从而抑制肽链的延伸，影响蛋白质的合成，最终导致细菌死亡。但是这款产品只能杀灭细胞外结核杆菌，在pH为中性时才起作用，不容易通过血脑屏障渗透到细胞内。这是一种半有效的杀菌剂。

⒋吡嗪酰胺:本产品是烟酰胺的衍生物，具有抗菌或杀菌作用，具体取决于药物浓度和细菌敏感性。本品只有在酸碱度为酸性时才有抗菌活性，是一种半有效杀菌剂。

⒌乙胺丁醇:本产品是一种合成抗菌和抗结核药物。其作用机制尚未完全阐明，可能是抑制RNA合成。有研究认为，它能增加细胞壁的通透性，干扰RNA合成，抑制细菌繁殖。本品仅对生长繁殖期的结核杆菌有效。

6.硫脲；本品为抑菌剂，作用机理不是很清楚。有研究认为，TB1易与铜形成络合物，使TB菌缺乏铜离子，并可能阻碍核酸的合成，使细菌的形态发生改变，如失去正常大小，颗粒变性，产生线状或球状变形，减少耐酸染色反应的损失。。

二线抗结核药物

1.对氨基水杨酸:PAS对结核有抑制作用。本品是一种对氨基苯甲酸，通过竞争性抑制叶酸合成，抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。

⒉丙基硫代异烟肼:本产品是异烟酸的衍生物。其化学结构与弱杀真菌剂氨基硫脲相似，作用机制不明，可能抑制肽合成。本品对结核的作用取决于感染部位的药物浓度，只有低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。

⒊阿米卡星:属于氨基糖苷类药物，是试管内高效抗结核杀菌剂。AMK的作用机制是AMK与30S亚单位的核糖体结合，干扰蛋白质的合成，产生抗菌作用。它对SM抗性菌株仍然有效。

⒋弯曲霉素:CPM是从弯曲链霉菌中获得的杀菌剂，是一种多肽复合物，是一种有效的抗结核药物。它对SM、卡那霉素或AMK耐药细菌仍然有效。作用机制与氨基糖苷类药物相同。

⒌利福喷丁:利福喷丁药物的作用机制与RFP相同。试管内抗菌活性比RFP高2 ~ 10倍，小鼠体内抗结核效果也优于RFP，消除半衰期比RFP长4 ~ 5倍。因此，RPE是一种有效、持久的抗结核药物。

⒍利福布丁:利福布丁的作用机制与RFP相同，是从s类利福霉素衍生而来的半合成抗生素。RFP耐药结核杆菌可能同时对RBU耐药，但有研究结果显示，RFP耐药结核杆菌对本品仍有31%的敏感性。

氟喹诺酮类药物在肺结核治疗中的应用

许多第三代氟喹诺酮类药物具有很强的抗结核分枝杆菌活性。氟喹诺酮类药物的主要优点是易于通过胃肠道吸收，消除半衰期长，组织穿透性好，分布体积大，不良反应相对较小，适合长期服用。这些化合物可以通过抑制结核杆菌的回旋酶来抑制结核杆菌的脱氧核糖核酸复制，从而导致脱氧核糖核酸降解和细菌死亡。目前国内治疗肺结核常用的氟喹诺酮类药物主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星，其中MXFX和GAFX效果最好，其次是LVFX和OFLX。此外，还有与氧氟沙星和司帕沙星抗结核疗效相似的环丙沙星，与MXFX和GAFX疗效相当。但CPFX胃肠道吸收差，生物利用度仅为50% ~ 70%，体内抗结核活性弱于OFLX。研究证明，该药在体外对RFP有拮抗作用，与茶碱类药物合用时，后者容易在体内蓄积。光敏反应限制了SPFX的应用。因此，CPFX和SPFX在抗结核治疗中的应用并不广泛。

氟喹诺酮类药物在国外发达国家已被用于各种类型的结核病。根据我国实际情况，氟喹诺酮类药物主要应用于以下几种情况:①耐药结核病，尤其是耐多药结核病；②肺结核患者由于各种原因不能耐受传统的抗结核药物。考虑到氟喹诺酮类药物的交叉耐药性，只要条件允许，可以将氟喹诺酮类药物使用到最高水平，以达到最佳的抗结核效果，尤其是对于MDR-PTB。

复方制剂

复方制剂有多种形式，如杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂、物理结合与化学结合等。一般有两种药物合用，也有三种药物合用。物理组合复方制剂的功效只是单一药物的累积效应，旨在提高患者的依从性。化学联合复方制剂不仅能提高依从性，还能提高药物疗效。

1.固定剂量复方制剂

属于物理组合复方制剂，根据化疗方案的要求，将几种不同的抗结核药物按照一定的剂量配方制成复方抗结核片或胶囊，有利于患者的治疗管理，提高患者的用药依从性，防止单一药物治疗结核病。常用的有玻璃钢、INH、PZA固定剂量复方制剂和RFP、INH固定剂量复方制剂。

杀菌剂和增效剂的⒉复合制剂

例如用脂质体或单克隆抗体作为载体，使药物选择性地作用于靶位，增加药物在局部或细胞内病变的浓度，提高疗效。文献已经报道了脂质体包埋的INH和RFP在治疗小鼠实验性结核病中取得了良好的效果。有人用含有吞噬素的RFP脂质体治疗实验小鼠结核病，使小鼠肺部活菌数下降幅度明显大于游离RFP。

3.化学结合形式的复合制剂

对氨基水杨酸异烟肼片就是这类成功的药物，它的化学名称为4-吡啶肼-4-氨基水杨酸盐，是INH和PAS的化学分子结合形式。疗效不仅高于单剂量INH，而且明显高于物理混合INH加PAS。对抗INH或PAS的菌株仍然有效。Pa口服后迅速完全崩解，以分子化合物的形式被肠绒毛吸收。PA在肺内外分布良好，容易到达骨骼、淋巴和脑脊液。而且毒性低，耐受性好，耐药发生率低。因其片剂剂量小，服用方便，不良反应低，更适合儿童肺结核患者。

药品名称

日剂量

间歇疗法

主要不良反应

用法* *

成人

孩子们

成人

50公斤

>50公斤

50公斤

>50公斤

异烟肼

0.3

0.3

10~15

0.5

0.6

肝中毒

每天一次

链霉素

0.75

0.75

15~30

0.75

0.75

听力障碍、眩晕、肾功能障碍和过敏反应

每天肌肉注射一次

利福平

0.45

0.6

10~20

0.6

0.6

肝毒性、胃肠道反应、过敏反应

每天饭前2小时服用一次，或每天静脉滴注一次

利福喷丁利福喷丁

？

？

？

0.45*

0.6*

李彤富平

每天饭前或饭后服用一次

吡嗪酰胺

1.5

1.75

20~30

2.0

2.0

肝毒性、胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症

每天一次或分2-3次服用。

乙胺丁醇

0.75

1.0

15~25

1.0

1.2

视觉障碍和视野缩小

每天服用一次

丙硫异烟胺

0.75

1.0

10~20

？

？

胃肠道反应，金属味

一天吃三次

对氨基水杨酸钠

8.0

10~12

150~250

10

12

肝毒性、胃肠道反应、过敏反应

每天远离光线一次

异烟肼氨基水杨酸片

0.8

1.0~1.2

20~40

？

？

与异烟肼和对氨基水杨酸相同

每天服用一次或分剂量服用

丁胺卡那霉素

0.4

0.4~0.6

10~20

0.4

0.4~0.6

异曲霉素；链霉素

每天肌肉注射或静脉滴注一次

弯曲霉素

0.75

0.75~1.0

？

0.75

0.75~1.0

异曲霉素与电解质紊乱

每天肌肉注射或静脉滴注一次

氧氟沙星

0.4

0.6~0.8

？

？

？

软骨损伤、肝毒性、胃肠道反应、光敏反应、中枢神经系统反应的发展

每天服用一次或几次，或静脉滴注

左氧氟沙星

0.4

0.6

？

？

？

用氧氟沙星，但肝毒性低

每天服用一次或几次，或静脉滴注

加替沙星

0.4

0.4

？

？

？

异氧氟沙星

每天服用一次或几次，或静脉滴注

莫西沙星，

0.4

0.4

？

？

？

异氧氟沙星

每天一次或静脉注射